干擾素療法階段

1971年，尼克松政府發(fā)起了一場(chǎng)“抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)”，向美國(guó)民眾承諾用10年時(shí)間攻克癌癥。當(dāng)時(shí)很多研究人員認(rèn)為，癌癥是由一種病毒引發(fā)的，這種病毒能加快細(xì)胞的新陳代謝速度，從而導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)非正常增殖。而且，他們也已在兩棲類、鳥類和哺乳類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種能引發(fā)癌癥的病毒。20世紀(jì)70年代早期，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為干擾素是治療癌癥的一種可能途徑(注：干擾素是一種病毒侵入時(shí)動(dòng)物白細(xì)胞釋放的抑制病毒繁殖的蛋白質(zhì))。1980年，干擾素療法登上了《時(shí)代》雜志的封面。使用干擾素后，實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)的腫瘤顯著縮減，但應(yīng)用于人體時(shí)，干擾素并不能治愈實(shí)體瘤，而且黑色素瘤只在極少數(shù)情況下對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答。

接下來的10年里，其他一些由人體免疫系統(tǒng)應(yīng)答產(chǎn)生的蛋白質(zhì)被制成抗癌藥物，其中最著名的是白細(xì)胞介素-2。1988年，羅納德·里根的癌癥專家組主席——已90歲高齡的石油大亨阿爾曼德·哈默尋求發(fā)起10億美元的抗癌基金，以期在其百歲生日時(shí)實(shí)現(xiàn)攻克癌癥的目標(biāo)。白細(xì)胞介素-2被他吹捧為一種能夠治愈癌癥的免疫系統(tǒng)增幅劑。然而就像干擾素一樣，大多數(shù)實(shí)體瘤也并不對(duì)白細(xì)胞介素-2產(chǎn)生應(yīng)答。

在過去的半個(gè)世紀(jì)里，隨著研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在能引發(fā)細(xì)胞異常增殖的基因突變，研究的焦點(diǎn)也轉(zhuǎn)向了腫瘤的基因組。用于阻斷這些基因突變的癌癥標(biāo)靶療法目前已成為癌癥治療的前沿技術(shù)。諾華“格列衛(wèi)”(Gleevec)是首例獲得成功的標(biāo)靶療法藥物，其在治療慢性髓細(xì)胞性白血病時(shí)起效迅速，且副作用較少，程度溫和。赫賽汀(Herceptin)，即人類的抗HER2單克隆抗體，其對(duì)HER2過度表達(dá)的乳腺癌患者有效——該人群約占所有乳腺癌患者的20%～30%。

所有這些進(jìn)步讓科利的生物療法變得湮沒無聞。諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所所長(zhǎng)哈羅德·瓦姆斯告訴我，直到最近，“除了單克隆抗體類藥物，所有利用人體免疫系統(tǒng)的癌癥療法幾無所取之處。醫(yī)學(xué)界也搞不清為什么免疫療法會(huì)沒有效果。”然而目前這些對(duì)現(xiàn)有免疫療法不產(chǎn)生應(yīng)答的癌癥患者，卻對(duì)一種釋放人體免疫系統(tǒng)的新型系列療法產(chǎn)生了顯著和出乎意料的應(yīng)答。科利的療法突然間成了癌癥研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所宣布，其將出資組建一個(gè)貫穿北美、聯(lián)合了27家大學(xué)和癌癥中心的癌癥研究網(wǎng)絡(luò)，以引領(lǐng)免疫療法的研究。該項(xiàng)目的主管——西雅圖弗萊德·哈金森癌癥研究中心的麥克·奇弗將其稱作加速癌癥治療取得實(shí)際成效的一種方式，“所有用于有效免疫療法的元件都已準(zhǔn)備就緒?！?/p>

T細(xì)胞試驗(yàn)初顯成效

吉姆·阿利森是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥治療中心的腫瘤免疫療法研究項(xiàng)目主管，他從1978年開始在德州癌癥中心擔(dān)任研究員，并從此開始了自己的職業(yè)生涯。在那段時(shí)間里，他持有一種觀點(diǎn)——T細(xì)胞能直接對(duì)抗癌癥。

T細(xì)胞是一種強(qiáng)力白細(xì)胞，其可以殺滅受到細(xì)菌感染的細(xì)胞，這種細(xì)胞被人體免疫系統(tǒng)視作外來入侵者。人體免疫系統(tǒng)會(huì)調(diào)用不同種類的白細(xì)胞來對(duì)抗疾病，中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞這類白細(xì)胞可以吞噬和嚼碎細(xì)菌，T細(xì)胞則與之相反，以酶為武器從外部對(duì)細(xì)菌發(fā)動(dòng)連續(xù)攻擊。癌癥會(huì)瓦解免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生能引發(fā)T細(xì)胞迅速變得饑渴、死亡或主動(dòng)忽視癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)。阿利森的研究專注于T細(xì)胞為何既無法識(shí)別已產(chǎn)生畸變的癌細(xì)胞，也不像攻擊細(xì)菌一樣去攻擊這些癌細(xì)胞。

阿利森的研究始于免疫系統(tǒng)是如何對(duì)抗疾病的，他使用實(shí)驗(yàn)鼠作為研究模型，并充分利用了一個(gè)決定性發(fā)現(xiàn)：T細(xì)胞需要接收兩種信號(hào)才能有效攻擊目標(biāo)。阿利森說，第一種信號(hào)好比“點(diǎn)火開關(guān)”，第二種則類似“油門”。當(dāng)攻擊細(xì)菌時(shí)，T細(xì)胞能有效接收兩種信號(hào)。然而面對(duì)癌細(xì)胞時(shí)，“T細(xì)胞無法收到信號(hào)發(fā)動(dòng)攻擊。”阿利森解釋道。

到底是什么阻礙了免疫應(yīng)答？又如何才能有效地激活免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌細(xì)胞呢？

1987年，法國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原的蛋白質(zhì)，即CTLA-4，其突起于T細(xì)胞表面?！叭蚋鞔髮?shí)驗(yàn)室為此展開了一場(chǎng)識(shí)別其功能的激烈競(jìng)賽?！卑⒗貞浀?。美國(guó)百時(shí)美施貴公司的一名科學(xué)家引用其實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果，聲稱CTLA-4能增強(qiáng)T細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的活性。而阿利森和一名免疫學(xué)家杰弗里·布魯斯通則通過獨(dú)立實(shí)驗(yàn)所取得的研究結(jié)果否定了這一論斷。

阿利森和布魯斯通認(rèn)為，CTLA-4實(shí)際上扮演著T細(xì)胞“剎車裝置”的角色，阿利森還認(rèn)為可能正是CTLA-4阻止了免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。阿利森推測(cè)，那些設(shè)計(jì)用于激活免疫系統(tǒng)的療法之所以失效，正是因?yàn)檫@些療法實(shí)際上是激活了CTLA-4。他說：“我們必須釋放免疫系統(tǒng)，以使其能攻擊腫瘤細(xì)胞。”

阿利森的博士后研究員將癌細(xì)胞注入實(shí)驗(yàn)鼠的皮下，然后又對(duì)其中一些實(shí)驗(yàn)鼠注入能封鎖CTLA-4的抗體。數(shù)周后，帶有抗體的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞消失。1995年12月初，其中一名研究員將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)交給阿利森。實(shí)驗(yàn)室當(dāng)時(shí)正準(zhǔn)備開始圣誕節(jié)休假，但阿利森想要立刻重復(fù)實(shí)驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)都由他親自檢測(cè)。他們把癌細(xì)胞注入一組新的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)，并有一組不注入抗體的實(shí)驗(yàn)鼠作為對(duì)照組。一周后，阿利森檢測(cè)了癌細(xì)胞數(shù)量?！鞍┘?xì)胞仍在增長(zhǎng)，我開始感到失望。之后，在(注入抗體的)半數(shù)實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)，癌細(xì)胞僅僅只是看起來停止增長(zhǎng)，而對(duì)照組實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞仍持續(xù)增長(zhǎng)。再然后，前者體內(nèi)的癌細(xì)胞開始減少，并最終消失?！卑⒗a(bǔ)充道，“這直接證明了我們最初的假設(shè)，該療法對(duì)各種癌癥都行之有效?！?/p>

接下來的兩年里，在繼續(xù)進(jìn)行小鼠實(shí)驗(yàn)的同時(shí)，阿利森也接觸了一些制藥和生物科技公司，以尋求幫助研發(fā)用于患者的治療方案，但他每次都失望而歸。人們對(duì)免疫學(xué)和免疫療法的成見很深。

阿利森還了解到，百時(shí)美施貴公司已提交了一份認(rèn)定CTLA-4可激發(fā)T細(xì)胞增長(zhǎng)的專利申請(qǐng)?！叭绻搶＠@批，你就再也別想將能封鎖CTLA-4的抗體注入癌癥患者體內(nèi)了，因?yàn)檫@會(huì)讓事情變得更糟?！卑⒗f。他執(zhí)著地企圖說服業(yè)界大佬們百時(shí)美施貴是錯(cuò)的。最后，他說服了一家名為美達(dá)萊(Medarex)的小公司為其研究提供資金支持。